Toivonpilkahduksia ja epäonnistumisia – Alzheimerin taudin lääkekehitys etenee hitaasti

Alzheimerin tautia hoidetaan tällä hetkellä kahdentyyppisillä lääkkeillä: alussa hoitoon käytetään asetyylikoliiniesteraasin eli AKE:n estäjää, joka aktivoi aivokuoren hermosoluja ja parantaa niiden toimintakykyä. Kun tauti etenee tai potilaalla ilmenee käytöshäiriöitä, AKE:n estäjän rinnalle lisätään tavallisesti memantiini, joka estää aivosoluille haitallista liiallista glutamaatti-välittäjäainevaikutusta.

Memantiini tuli markkinoille vuonna 2003, ja sen jälkeen Alzheimerin taudin hoitoon ei ole saatu ainuttakaan toimivaa lääkeainetta. Syynä ei ole yrityksen puute, sillä tautia tutkitaan paljon. Vuonna 2017 rekisteröitiin yli 20 kolmannen vaiheen lääketutkimusta, mutta lupaavienkin lääkkeiden tie on tyssännyt joko kielteisiin vaikutuksiin tai lääkemolekyylin aiheuttamiin sivuvaikutuksiin.

Neurologian tohtori ja kliinisen tutkimuksen johtaja Merja Hallikainen Itä-Suomen yliopistosta sanoo, että osin ongelmana on ollut se, että tutkimuksiin on pestattu tutkimushenkilöitä, joiden tauti on edennyt liian pitkälle. Tämänhetkinen uskomus on se, että tauti pitäisi taklata ennaltaehkäisevästi ja taudin varhaiseen diagnosointiin pyritäänkin kehittämään jatkuvasti uusia työkaluja.

Rokotteita ja vasta-aineita

Lupaavimmat tutkimukset keskittyvät tällä hetkellä amyloidin tuotannon tai kertymisen vähentämiseen. Beeta-amyloidi on proteiini, jota kertyy Alzheimerin taudissa plakkeina aivoihin. Amyloidihypoteesin ajatus on, että estämällä plakkien kertyminen estetään myös Alzheimerin taudin kehittyminen. Tutkijat yrittävät vaikuttaa amyloidiin rokottein ja lääkkeinä annosteltavin vasta-ainein.

Beeta-amyloidia estäviä tai hajottavia lääkeaineita on testattu ennenkin, ja ne ovat vaikuttaneet koe-eläinmalleissa lupaavilta. Ihmisten kohdalla tutkitut lääkeaineet ovat kuitenkin tuottaneet pettymyksen, minkä takia amyloidihypoteesi on saanut osakseen kritiikkiä. Mahdollisia syitä epäonnistumisille on pohdittu laajasti. Arvellaan, että syinä ovat tehottomat lääkemolekyylit tai liian pienet lääkeannokset, liian myöhään aloitettu hoito tai liian lyhyt hoitoaika, huonosti valittu tutkimusjoukko ja heterogeeninen diagnostiikka. Tutkimusten suunnittelussa on ollut muitakin ongelmia, kuten käytettyjen vastemittareiden epäherkkyys ja tutkimuskeskusten vaihteleva taso monikeskustutkimuksissa. Uusia lääkeaineita pyritään testaamaan ihmisillä, joiden tauti on varhaisessa vaiheessa.

Toinen tutkimussuunta keskittyy tau-proteiiniin, jota myös kertyy aivoihin Alzheimerin taudissa. Tau-proteiinin määrä lisääntyy taudin myöhäisemmässä vaiheessa, ja kertymät sijaitsevat hermosolujen sisässä. Koe-eläimillä tehdyissä tutkimuksissa lääkkeillä on pystytty estämään taun kertymistä. Eläinten suoriutuminen kognitiivisissa tehtävissä on parantunut ja niiden elinikä pidentynyt. Lääkeaineita ei ole vielä testattu ihmisillä.

Amyloidiin ja tau-proteiiniin vaikuttavien lääkkeiden lisäksi kehitteillä on myös aivojen tulehdusreaktioon vaikuttavia aineita, geeniterapioita, kantasoluhoitoja, kasvutekijöitä ja solutasolla mitokondrioiden toimintaan vaikuttavia aineita. Tutkimukset ovat alkutaipaleellaan, sillä vasta osaa tutkitaan ensimmäisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa.

– Voi olla, että meillä ei vielä kymmenen vuoden kuluttua ole reseptilääkkeitä, jotka voisivat pysäyttää taudin kulun. Nyt testattavista lääkkeistä monet ovat suonensisäisiä, ja niiden kohdalla pohdittavaksi tulee toimivuuden lisäksi, miten korkeaksi hinta muodostuu ja onko suonensisäisiä lääkkeitä hankala antaa, Hallikainen sanoo.

Tuhannen taalan kysymys: mikä aiheuttaa Alzheimerin taudin?

Alzheimerin tautia tutkitaan paljon, ja siitä myös opitaan jatkuvasti enemmän. Taudin perimmäinen syy ei ole kuitenkaan selvillä.

Tärkein tiedossa oleva Alzheimerin taudin riskigeeni on apolipoproteiini E4 -alleeli eli ApoE4. Se aikaistaa taudin ilmenemistä, lisää amyloidin kertymistä ja liittyy vaikeaan sisemmän ohimolohkon rakenteiden kutistumiseen. Alleeli voi vaikuttaa myös lääkkeiden haittavaikutuksiin.

Alzheimerin taudissa amyloidin kertymisprosessi aktivoi mikrogliasoluja, hermosolujen väliset yhteydet kärsivät ja lopulta hermosolu kuolee.  Ajatellaan, että myös oksidatiivinen stressi, tulehdus, energia-aineenvaihdunnan muutokset ja ohjelmoitu solukuolema vaikuttavat osaltaan tähän vaiheittain etenevään prosessiin, joka tunnetaan amyloidihypoteesina. Tämä ajattelu on ohjannut taudin parantavaan hoitoon tähtäävää lääkekehitystä jo yli 20 vuoden ajan.

Viime vuosina on myös pohdittu, onko suolisto meidän toiset aivomme. Suoliston ja aivojen välinen yhteys isoa kiertäjähermoa pitkin on ennestään tunnettu. Tämä vagushermo on tärkeimpiä sisäelinten säätelijöitä. Se yhdistää aivot vatsan ja suoliston kautta muihin elimiin. Suolenseinämien soluissa on hermoliitoksia eli synapseja muistuttavia rakenteita. Hermosolut viestivät synapsien välityksellä. On myös havaittu, että suoliston mikrobit osallistuvat toimintaan, jossa elimistö valmistaa aivoille välttämättömiä välittäjäaineita. Viime vuosien aikana muutokset suolistomikrobistossa on yhdistetty moniin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin.

– Mikä on muna ja mikä on kana? Tautiprosessia ei vielä tunneta niin hyvin, että voitaisiin sanoa.

Tehokkaan lääkehoidon puuttuessa on ryhdytty kiinnittämään yhä enemmän huomiota taudin ehkäisyyn tai viivästämiseen terveellisten elintapojen avulla. Jo nyt tiedetään, että muistisairaudet kehittyvät useimmiten elintapojen ja perimän yhteisvaikutuksesta, ja Alzheimerin tautiin liittyviä muutoksia syntyy aivoissa jo kymmeniä vuosia ennen kuin mitään oireita ilmaantuu. Elintapoihin tulisi sisällyttää terveellinen ruoka, säännöllinen liikunta, älylliset haasteet ja sosiaaliset suhteet.

– Voi olla, että tautia ei ehkä voida näin kokonaan ehkäistä, mutta jos taudin alkamista saataisiin viivästettyä elintapojen avulla muutamalla vuodella, iäkäs potilas ei välttämättä koskaan saisi merkittäviä oireita.

Muut lähteet: Scheinin, M. ja Rinne, J.: Alzheimerin taudin lääkekehityksen strategiat; Duodecim nro 24, Vol. 134: 2421–2556, 2018 ja Hallikainen M.: Alzheimerin taudin lääkekehitys – missä mennään? Best Practice 2016.
Kuvitus: Shutterstock

Lue myös:

Miten tunnistaa Alzheimerin taudin varhaiset merkit? ”Epäilys on syy hakeutua muistitesteihin”
Aivoverisuonien vuotaminen voi kieliä dementiasta